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Prima della costruzione dell'odierno San Paolo, l'ex ospedale di Savona era situato nel centro della città, tra Corso Italia e piazza Giulio II. Il nome derivava dalla Compagnia di San Paolo, istituita nel 1513, che si era sempre occupata della cura degli ammalati in città e che gestì la struttura per molti anni.
Il concorso pubblico per la costruzione di un nuovo ospedale fu indetto dal Comune di Savona il 25 novembre 1842. I terreni su cui sarebbe sorto furono acquistati dalla famiglia De Mari. Si trattava di un fondo agricolo alle porte della città medievale, che con il nuovo sviluppo urbano del XIX secolo si venne a trovare in posizione centralissima. Il concorso fu vinto dall'architetto Carlo Sada di Bellagio (1809-1873) il 22 dicembre 1843. I lavori, diretti dall'architetto savonese Giuseppe Cortese, si protrassero per alcuni anni e l'edificio poté essere inaugurato nel 1857. A causa della presenza di una sorgente e di acquitrini, per le fondamenta si dovette realizzare nella zona una palificazione con tronchi di ontano. Questi, cristallizzandosi dentro l'acqua, fornirono un appoggio saldo e sicuro ancora oggi esistente, su cui si andò a costruire l'ospedale.
Agli inizi del XX secolo, a seguito del notevole aumento del numero di abitanti della città, la capienza dell'ospedale iniziò ad essere insufficiente e si iniziò a valutarne il trasferimento in un'altra zona.
Tra il 1928 e il 1931 l'edificio fu innalzato costruendo un secondo piano.
Nel mese di agosto del 1935, l'amministrazione ospedaliera accettò la donazione da parte del Comune di Savona di un terreno situato nella zona di Valloria, su una collina con un dislivello di circa cinquanta metri sul livello del mare. All'epoca su quest'area sorgeva una piccola struttura adibita a ospitare gli ammalati di tubercolosi. Tra il 1937 e il 1938 venne indetto un concorso per la realizzazione del nuovo ospedale.
Inizialmente, tra i progetti di vari architetti, il preferito sembrò essere quello dei genovesi Antonio e Angelo Sibilla.
Con la Seconda guerra mondiale il progetto fu interrotto per essere poi ripreso e revisionato nel 1955 ed approvato definitivamente nel 1958. Mentre inizialmente si era prevista una struttura con più padiglioni, il progetto definitivo sancì la realizzazione di una struttura monoblocco.
I lavori del nuovo ospedale iniziarono all'inizio degli anni '60 e nel mese di novembre del 1968 entrarono in esercizio i primi locali con il trasferimento dei reparti di Medicina generale, Dermatologia e Neurologia.
Il completamento dei lavori ed il conseguente trasferimento di tutti gli altri reparti avvenne invece tra gli anni '80 e '90.
Il San Paolo ha accumulato nel corso dei secoli un certo numero di opere d'arte, donate dagli artisti locali, come statue, quadri e vasi da farmacia.